Na początku lat 50. przeniósł się z rodziną do Los Angeles, gdzie ukończył Occidental College i studiował nauki polityczne. Przez 3 lata mieszkał w Nowym Jorku i tam uczęszczał na kursy filmowe, uczył się podstaw animacji, pracował jako zastępca redaktora naczelnego magazynu HELP!, prowadzonego przez legendę alternatywnej sceny komiksowej Harveya Kurtzmana, a następnie próbował swych sił jako rysownik, ilustrator, autor tekstów reklamowych i producent. W 1965 r. wyjechał do Europy, by dwa lata później osiąść w Londynie. Współpracował z TV jako twórca wstawek animowanych w programach rozrywkowych.

W 1969 roku dołączył do Pythonów, wnosząc swój wkład w sukces grupy w postaci scenariuszy, animacji i epizodycznych ról aktorskich. Po raz pierwszy zasłynął pomysłowymi animacjami-wycinankami tworzonymi podczas pracy przy Latającym Cyrku Monthy Pythona (1969-74). Sporadycznie występował jako aktor. Jedyny Amerykanin w słynnej grupie komików. Monthy Python i święty Graal był dla niego szansą, by po raz pierwszy stanąć za kamerą wraz ze współreżyserem Terry Jonesem, a wkrótce doczekał się swojego samodzielnego debiutu Jabberwocky.

Choć przylgnęła do niego łatka niepoprawnego fantasty i anarchicznego humorysty, w narkotycznej adaptacji powieści Huntera S. Thompsona z 1971 roku - Las Vegas Parano Gilliam odkrywa przed widzem mroczne aspekty duszy twórcy, a niekiedy dodaje do nich surowy komentarz, który znajdziemy też w Brazil, czy 12 małpach.

Oscylując pomiędzy artystyczną ekstrawagancją i zadziwiającą nieprzewidywalnością, Gilliam konsekwentnie dowodził oryginalności plastycznej swoich wizji, uważając, że to właśnie nieskrępowana wyobraźnia powinna leżeć u podstaw wszelkiej sztuki. Wznowiony po blisko 10 latach przerwy projekt zatytułowany The Man Who Killed Don Quixote stał się ucieleśnieniem walki reżysera z przeciwnościami losu i ryzykiem przy realizacji filmu.

W 2009 roku Gilliam został uhonorowany nagrodą Academy Fellowship za swoje oddanie i wizjonerskie osiągnięcia filmowe, która dołączyła do zdobytych już wyróżnień, m.in. nagród BAFTA (animacje dla Latającego Cyrku Monthy Pythona), nominacji do Oscara (scenariusz Brazil) czy Złotych Globów krytyki w USA.

Wybrana filmografia:

1975 Monthy Python i święty Graal

1977 Jabberwocky

1979 Żywot Briana

1981 Bandyci czasu

1983 Sens życia według Monthy Pythona

1985 Brazil

1985 Szpiedzy tacy jak my

1988 Przygody barona Munchhausena

1991 The Fisher King

1995 12 małp

1998 Las Vegas parano

2005 Nieustraszeni bracia Grimm

2005 Kraina traw

2009 Parnassus